MÔ HÌNH PHARMACOPHORE CÁC CHẤT CHỦ VẬN VÀ DOCKING TRÊN THỤ THỂ DOPAMIN D2

Tóm tắt

Mục tiêu: Xây dựng mô hình pharmacophore từ các chất chủ vận và so sánh với mô hình từ các chất đối vận và phức hợp thụ thể dopamine D2 (D2R) - risperidon. Xây dựng mô hình docking trên D2R bằng cấu trúc tinh thể 6CM4. Phương pháp nghiên cứu: Mô hình pharmacophore được xây dựng bằng phần mềm LigandScout. Tập xây dựng gồm 6 thuốc chủ vận (dopamine, pramipexole, rotigotine, apomorphine, ropininole, bromocriptine) và 11 thuốc đối vận. Tập đánh giá gồm 147 chất có hoạt tính, 108 chất không có hoạt tính, 400 chất mồi. Từng mô hình được đánh giá qua độ đúng, độ đặc hiệu, độ nhạy, hiệu suất hoạt tính, điểm số GH và hệ số làm giàu EF. Mô hình docking xây dựng dựa trên 6CM4 trải qua các bước: Chuẩn bị phức hợp bằng MOE, chuẩn bị phối tử với phần mềm Sybyl và Chemdraw, thực hiện docking với phần mềm LeadIT. Sau đó, mô hình được đánh giá qua căn bậc hai trung bình bình phương độ lệch (RMSD) và mô thức gắn kết. Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được mô hình pharmacophore các chất chủ vận D2R gồm 1 điểm ion dương, 1 vòng thơm, 1 điểm kỵ nước, 1 điểm cho hydro. Mô hình docking được tạo ra thoả mãn yêu cầu với điểm số docking tại khoảng -31 kJ/mol, RMSD từ 0,86 - 1,18 Å. Khoang gắn kết có chứa các acid amin quan trọng đối với chất đối vận như Asp114, Trp386, Trp100, cũng như tương tác với chất chủ vận như Asp114, Ser197. Kết luận: Mô hình pharmacophore đi từ các chất chủ vận và mô hình docking thoả mãn các yêu cầu, tương đồng với những nghiên cứu khác trên thế giới, có thể ứng dụng trong sàng lọc ảo.